此次，這兩部法規的變化主要有以下方面的內容：
1、藥品上市許可持有人的權利和責任進(jìn)一步明確與細化。藥品全生命周期管理的過(guò)程管理所涉及的質(zhì)量管理體系、追溯體系等“底線(xiàn)”要求成為藥品上市許可持有人的門(mén)檻。允許藥品上市許可持有人變更，并且藥品上市許可持有人只能由一家企業(yè)擔當等更是將藥品上市許可持有人的責任人“釘死”，方便監管部門(mén)監管。
2、藥品注冊的整個(gè)流程的變化，包括但不限于藥品分類(lèi)的改變‘流程的加快、原輔包的審批流程的變更等，例如加快流程的有臨床必需且療效明確的新藥，以及非處方藥、兒童用藥。
3、取消GMP認證后，進(jìn)入藥品生產(chǎn)的GMP動(dòng)態(tài)管理，風(fēng)險管理體系將要全面引進(jìn)藥品生產(chǎn)管理體系。令人遺憾的是《藥品注冊管理辦法》與《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》仍有個(gè)別執行細節沒(méi)有公布，例如藥品注冊分類(lèi)基本明確，但是相關(guān)藥品所配套的注冊分類(lèi)及申報資料要求并沒(méi)有一并發(fā)布，短期內還是要沿用過(guò)往的標準。（4月30日，國家藥監局綜合司開(kāi)始公開(kāi)針對《化學(xué)藥品注冊分類(lèi)及申報資料要求》以及《中藥注冊管理專(zhuān)門(mén)規定》等多個(gè)文件征求意見(jiàn)）《藥品注冊管理辦法》與《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》的影響主要是藥品制造的上游企業(yè)原輔包的生產(chǎn)企業(yè)和研發(fā)機構，下游的藥品營(yíng)銷(xiāo)公司以及藥品制造業(yè)。
01.原料藥
利好政策：仿制藥原料藥可以單獨申請。
政策風(fēng)險：已上市藥品關(guān)聯(lián)審評的原料藥一旦得以批準，不得轉委托生產(chǎn)。原料藥沒(méi)有生產(chǎn)批文。
業(yè)界應對：新藥研發(fā)企業(yè)未必擁有符合GMP要求的原料藥生產(chǎn)基地，新藥研發(fā)企業(yè)將原料藥外包會(huì )是大概率事件。這意味著(zhù)新藥研發(fā)企業(yè)需要評估新藥上市后的產(chǎn)能需求，這需要依托新藥在臨床上的劑量設計試驗結果才能評估。新藥研發(fā)企業(yè)根據產(chǎn)能需求尋找合適的原料藥合作方。
鑒于新藥上市后的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)的不確定性，新藥研發(fā)企業(yè)可能會(huì )需要尋找擁有公斤級到噸級各層級的生產(chǎn)企業(yè)。近年來(lái)原料藥的生產(chǎn)受制于環(huán)評、園區關(guān)閉等各種不可控的政策因素，為了規避供貨不足風(fēng)險，新藥研發(fā)企業(yè)可選擇多家生產(chǎn)企業(yè)簽訂聯(lián)合開(kāi)發(fā)協(xié)議，但這樣可能會(huì )面臨技術(shù)外流的風(fēng)險。
由此可見(jiàn)，對于新藥研發(fā)企業(yè)而言，原料藥的供應有保障的且風(fēng)險較小是國內原料制劑一體化。然而新藥研發(fā)企業(yè)通常體量較小，項目風(fēng)險較高，不可能成立原料藥的生產(chǎn)基地。政策倒逼下，要么新藥研發(fā)企業(yè)將項目技術(shù)轉讓方式賣(mài)給國內較成熟的原料制劑一體化的集團型企業(yè)，要么新藥研發(fā)企業(yè)與不同的原料藥生產(chǎn)企業(yè)共同成立公司且該公司作為上市許可持有人，新藥研發(fā)企業(yè)通過(guò)股份獲得相對應的知識產(chǎn)權的報酬。
仿制藥原料藥可以單獨申請。鑒于原料藥一旦與制劑企業(yè)關(guān)聯(lián)獲批備案就不得轉委托生產(chǎn)，原料藥年消耗量較大的仿制藥制劑企業(yè)會(huì )傾向于和生產(chǎn)產(chǎn)能能滿(mǎn)足大批量生產(chǎn)且價(jià)格實(shí)惠的規模型企業(yè)合作。大批量的原料藥會(huì )逐步被規模型企業(yè)所瓜分。大批量的原料藥對應的制劑產(chǎn)品往往會(huì )是帶量采購的對象，利潤基本受限于競爭格局，雖然帶量采購的規則已經(jīng)變?yōu)槎嗉抑袠?，但是只要利潤足夠吸引企業(yè)參與競爭，價(jià)格戰依然還是會(huì )持續。
高附加值的具備技術(shù)壁壘但年需求規模較少的“小而美”原料藥會(huì )是國內仿制藥企業(yè)想要攻克的目標。通常這類(lèi)國內稀缺的原料都對合成反應環(huán)境有特殊需求，諸如超低溫、加氫反應、過(guò)反應柱等，企業(yè)需要對現有的生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行改造并需要對固定資產(chǎn)和技術(shù)進(jìn)行投資，這個(gè)投入最低百萬(wàn)級別最高可上千萬(wàn)級別。GMP生產(chǎn)環(huán)境下完成工藝路線(xiàn)的打通往往需要1年半甚至更長(cháng)。投入金額大、耗時(shí)長(cháng)的情況下還要面臨投資期間會(huì )否有更新更好的產(chǎn)品上市、原料藥生產(chǎn)能否找到制劑廠(chǎng)家銷(xiāo)售客戶(hù)關(guān)聯(lián)等未知因素，這又反過(guò)來(lái)打擊了國內原料藥企業(yè)開(kāi)發(fā)此類(lèi)高風(fēng)險的原料藥的積極性。
制劑廠(chǎng)家可能更傾向于尋找有備案成功記錄且無(wú)排他協(xié)議的原料藥廠(chǎng)家合作，即贏(yíng)者恒贏(yíng)。如果仿制藥原料廠(chǎng)家所選擇合作的制劑廠(chǎng)家因為其制劑因素不能獲批，原料藥廠(chǎng)家的CDE登記網(wǎng)站就沒(méi)有已上市的廠(chǎng)家關(guān)聯(lián)備案的成功記錄，就會(huì )落后于競爭對手。制劑企業(yè)為了通過(guò)率高，制劑申報期間非常有可能選擇進(jìn)口原料藥。國產(chǎn)原料藥想要獲得訂單，需要質(zhì)量能與進(jìn)口原料藥一致，還要成本比進(jìn)口原料藥低。在上述的背景下，原料制劑一體化的企業(yè)通過(guò)先外購進(jìn)口原料獲得制劑批文，然后再尋求原料藥的技術(shù)轉讓或自主研發(fā)原料藥是可控性較大且成功率較高的路徑。
在關(guān)聯(lián)審評制度下，已經(jīng)明確分工的原料藥廠(chǎng)家怎樣和制劑企業(yè)強強聯(lián)合才有望在與原料制劑一體化的企業(yè)競爭，實(shí)質(zhì)上是一個(gè)博弈的難題。
值得注意的是，競爭較少的原料藥產(chǎn)品，常常出現關(guān)鍵中間體被競爭對手所壟斷的境況，尋找關(guān)鍵中間體合成的客戶(hù)也是項目能否成功的關(guān)鍵風(fēng)險點(diǎn)。
鑒于上述分析，原料制劑一體化企業(yè)在仿制藥競爭中優(yōu)勢明顯。若未來(lái)幾年國家對于原料藥的環(huán)保、安全保障究竟何去何從有更明確的可執行標準，仿制藥制劑企業(yè)往上游并購原料藥生產(chǎn)廠(chǎng)家甚至關(guān)鍵中間體廠(chǎng)家，或自建廠(chǎng)房應對競爭格局是大趨勢。
02.輔料包材
政策風(fēng)險：關(guān)聯(lián)審評，藥品上市許可持有人必需要對輔料包材進(jìn)行合規審查。明確原輔包關(guān)聯(lián)審評后，其供應商、生產(chǎn)企業(yè)應當納入省藥監局的監督檢查范圍，必要時(shí)開(kāi)展延伸檢查。
業(yè)界應對：關(guān)聯(lián)審評啟動(dòng)后，輔料和包材在整個(gè)藥品注冊、生產(chǎn)管理的地位得到提升，成為目前阻礙國內企業(yè)啟動(dòng)一致性評價(jià)的攔路虎。
特別對于特殊制劑，往往CDE指導文件都會(huì )要求和原研輔料成分和含量一致。特殊制劑所需要的輔料和包材，如果出現個(gè)別特殊的輔料采購不了，制劑企業(yè)就難以仿制。
輔料和包材出現難以采購的因素主要有：輔料和包材廠(chǎng)商只獨家供應原研企業(yè)；輔料用量占比不高，輔料廠(chǎng)商拒絕遞交申報資料備案；輔料找不到符合藥用標準的供應商。
藥品上市許可持有人不一定能承擔所有輔料和包材的審計工作，預計第三方的輔料和包材審計服務(wù)會(huì )興起。
國內企業(yè)若想要擺脫進(jìn)口輔料的依賴(lài)，可能需要依托行業(yè)協(xié)會(huì )調研確定一批國內需求大但是被進(jìn)口企業(yè)壟斷的輔料，引進(jìn)進(jìn)口輔料技術(shù)或集中科研機構和國內生產(chǎn)廠(chǎng)家自主研發(fā)關(guān)鍵輔料。器械組合的特殊制劑的包材具備較高的技術(shù)含量，并不是藥品生產(chǎn)企業(yè)所擅長(cháng)的部分，短期內器械組合的特殊制劑國內技術(shù)突破仍然較難，例如哮喘用的吸入劑、預充針。
03.研發(fā)機構
利好政策：藥品上市許可持有人、鼓勵創(chuàng )新、加快審評審批。
政策風(fēng)險：藥品上市許可持有人只能一家企業(yè)持有，藥品上市許可持有人必需具整套藥品質(zhì)量體系，藥品上市放行需要藥品上市許可持有人負責，藥品委托營(yíng)銷(xiāo)與委托生產(chǎn)不能為同一家公司。
業(yè)界應對：制藥企業(yè)想要往前端產(chǎn)業(yè)發(fā)展，研發(fā)機構大多數都往制藥行業(yè)即其后端產(chǎn)業(yè)發(fā)展。MAH之后，普通固體車(chē)間這類(lèi)產(chǎn)能過(guò)剩的生產(chǎn)基地需要吸引研發(fā)機構的項目MAH才能延續生命力。鑒于藥品上市許可持有人必需具整套藥品質(zhì)量體系，對藥品生產(chǎn)基地進(jìn)行管理輸出，藥品研發(fā)機構未必能夠具備這樣的積累底蘊。年度報告、藥品可追溯系統等管理要求增加了藥品研發(fā)機構的管理成本。
研發(fā)機構的趨勢是拓展下游，自行建立藥品生產(chǎn)基地，打造自己的質(zhì)量體系；或與生產(chǎn)線(xiàn)匹配的制藥企業(yè)共同成立公司，以合作公司作為藥品上市許可持有人。
研發(fā)機構只要掌握了可以產(chǎn)業(yè)化的技術(shù)，通常募集資金的難度相對不大，只是固定資產(chǎn)投資如果是重復建設普通固體車(chē)間這類(lèi)重資本，預計就算是產(chǎn)業(yè)投資者，吸引度也有限。研發(fā)機構屬于輕資產(chǎn)，MAH制度下成為上市許可持有人并不一定具備賠償能力，目前國內也沒(méi)有配套的保險機制。短期內預計研發(fā)機構批準為藥品上市許可持有人難度會(huì )較大。
鑒于目前在研的項目國內研發(fā)機構都扎堆在同質(zhì)化嚴重的新藥，新冠期間除了要面臨募資難度較大，還面臨臨床試驗不能如期開(kāi)展、研發(fā)周期延遲的風(fēng)險。新藥上市后也會(huì )面臨醫保談判等政策風(fēng)險。新藥研發(fā)機構未必能夠堅持到藥品上市就會(huì )將項目轉讓。
仿制藥方面，仿制藥帶量采購的最終中標價(jià)格下降幅度太大導致了整個(gè)業(yè)界對仿制藥的投資熱情下降。新冠背景下，仿制藥企業(yè)也不能啟動(dòng)生物等效性研究，仿制藥短期內的項目申報會(huì )進(jìn)入低谷。長(cháng)期來(lái)看，業(yè)界會(huì )青睞于具備原料、制劑、生物等效性研究都具備門(mén)檻的仿制藥，也就是說(shuō)能夠打通仿制藥研發(fā)一條龍服務(wù)的CRO公司更具備競爭力。國內目前有成功案例的CRO公司不多，通常都有海歸科學(xué)家的背景。
04.制劑生產(chǎn)企業(yè)
利好政策：藥品上市許可持有人、上市前GMP符合性檢查與注冊現場(chǎng)核查將進(jìn)行有機銜接。
政策風(fēng)險：動(dòng)態(tài)GMP管理、委托生產(chǎn)跨省管理標準不一。
藥品上市許可持有人制度下，藥品的生產(chǎn)廠(chǎng)證分離，明確了藥品質(zhì)量與風(fēng)險責任主體。
MAH制度其中一個(gè)制度優(yōu)勢是跨區域持證，這意味著(zhù)全國各省級監管的管理標準統一，而且執行的力度也要統一。即使在MAH制度試點(diǎn)階段，也很少跨區域委托的案例。全國放開(kāi)后，如何變更藥品上市許可持有人，跨區域委托生產(chǎn)應該如何管理，上述事項都需要有實(shí)際案例實(shí)施后才能真正明白整個(gè)流程。
GMP取消以后，藥品監督檢查工作主要包括許可檢查、常規檢查和有因檢查。日常的監督檢查基于風(fēng)險確定檢查頻率。確立檢查后還引入告誡信制度作為監管新措施。藥品存在質(zhì)量問(wèn)題或者其他安全隱患的，發(fā)告誡信，還要依據風(fēng)險相應采取暫停生產(chǎn)、銷(xiāo)售、使用、進(jìn)口等控制措施，藥品上市許可持有人應當依法召回藥品。取消了單次的GMP管理改為動(dòng)態(tài)GMP管理，這要求制劑生產(chǎn)企業(yè)在整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中都要時(shí)刻保持合規。
如上文所提到的，國內的普通固體制劑的生產(chǎn)線(xiàn)已經(jīng)飽和，國內中小企業(yè)中長(cháng)期的目標是如何接到藥品MAH的委托生產(chǎn)訂單，以維持生存。
05.藥品
生物制品和中藥的新分類(lèi)注冊對應的注冊申報資料目前仍等待正式稿發(fā)布。
生物制品作為目前最熱的方向，業(yè)界關(guān)注的點(diǎn)包括了，單抗類(lèi)的生物類(lèi)似藥的審評要求有無(wú)可能降低；治療性疫苗的注冊標準；一些新的治療方法如CART的注冊標準。
中藥方面，經(jīng)典古方的產(chǎn)品研究進(jìn)度以及注冊申報的標準，中藥新藥的研究方法都是業(yè)界所關(guān)注的。特別是新冠疫情的中藥新適應癥獲批，以及真實(shí)世界研究可以應用于注冊，都是中藥企業(yè)發(fā)展的新機遇。
化學(xué)藥方面，OTC藥品究竟能否規避臨床，OTC藥品如何簡(jiǎn)約申報，暫時(shí)沒(méi)有相關(guān)指導文件。哪些藥品可以豁免臨床有條件上市，哪些藥品是采用境外臨床數據上市等信息公開(kāi)有限。新三類(lèi)仿制藥究竟要不要做驗證性臨床研究？國內獨有劑型規格的產(chǎn)品不啟動(dòng)一致性評價(jià)是不是可以繼續再注冊個(gè)二十年享受獨家產(chǎn)品待遇？個(gè)別改良型新藥是不是可以和505（b）（2）掛鉤，立題依據的臨床優(yōu)效是不是可以適當降低條件都是業(yè)界期望能看到但注冊法規沒(méi)有明確的。
06.小結
《藥品注冊管理辦法》與《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》為國內藥品研發(fā)、生產(chǎn)企業(yè)樹(shù)立了一個(gè)新的門(mén)檻高度，這意味著(zhù)新的行業(yè)洗牌正式開(kāi)始。隨著(zhù)醫保支付成為最大支付方管理藥品采購，綜合新的注冊生產(chǎn)正常，企業(yè)誰(shuí)擁有藥品“質(zhì)優(yōu)”（高質(zhì)量體系）且“價(jià)廉”（成本有競爭力的技術(shù)）誰(shuí)就可以在競爭中獲勝。
