1.多個(gè)品種被檢出致癌物
5月8日，國家藥監局藥審中心發(fā)布《化學(xué)藥物中亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則（試行）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指導原則》）。
國家藥監局藥審中心在《指導原則》中表示，自2018年7月在纈沙坦原料藥中檢出N-亞硝基二甲胺（NDMA）以來(lái)，陸續在其他沙坦類(lèi)原料藥中檢出了各類(lèi)亞硝胺雜質(zhì)，如NDMA、N-亞硝基二乙胺（NDEA）等。進(jìn)一步的調查發(fā)現，在個(gè)別供應商的非沙坦類(lèi)的藥物中（如雷尼替?。?，亦有亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的檢出。
亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)屬于ICH M7（R1）（《評估和控制藥物中DNA反應性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在致癌風(fēng)險》）指南【1】中提及的“關(guān)注隊列”物質(zhì)。根據世界衛生組織公布的致癌物清單【2】，NDMA和NDEA均屬于2A類(lèi)致癌物質(zhì)；根據國際認可數據庫，已有部分亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)有公開(kāi)的致癌性數據，如NDMA、NDEA、N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亞硝基二丁胺（NDBA）等。
為了保證藥品的安全和質(zhì)量可控，實(shí)現有效的風(fēng)險控制，國家藥監局藥審中心制定《指導原則》，旨在為注冊申請上市以及已上市化學(xué)藥品中亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的研究和控制提供指導。
根據要求，藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)應切實(shí)履行藥品質(zhì)量管理的主體責任，對藥品的安全和質(zhì)量進(jìn)行全生命周期管理，盡可能的避免亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的引入，若確不能完全避免的，應充分評估藥品中亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的風(fēng)險，并將亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)水平控制在安全限度以下。
2.亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)產(chǎn)生原因
根據《指導原則》，亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)有多種產(chǎn)生原因，如工藝產(chǎn)生、降解途徑和污染引入等。具體來(lái)講，亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)可能通過(guò)以下途徑引入：
由工藝引入亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的風(fēng)險
目前所知，NDMA、NDEA雜質(zhì)可能通過(guò)亞硝化機理生成。即在一定條件下，胺類(lèi)化合物尤其是仲胺，與亞硝酸鈉（NaNO2）或其他亞硝化試劑反應產(chǎn)生亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)。
在同一工藝步驟中使用了能引入仲胺和亞硝化試劑的物料（包括起始物料、溶劑、試劑、催化劑、中間體等），有較高的風(fēng)險引入亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)；即使在不同的工藝步驟中分別使用能引入仲胺和亞硝化試劑的物料，也可能會(huì )產(chǎn)生亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)。
除物料本身帶有仲胺結構外，仲胺可能的來(lái)源有：伯胺、叔胺及季銨可能引入仲胺雜質(zhì)；酰胺類(lèi)溶劑（如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等）在適宜的條件下（如：酸性，高溫等）可能產(chǎn)生仲胺。
亞硝化試劑可能引入來(lái)源有：亞硝酸鹽、亞硝酸酯、亞硝酸、由亞硝酸鹽制備的物質(zhì)（如：疊氮化鈉等），胺類(lèi)化合物的氧化等。
由污染引入的風(fēng)險
原料藥生產(chǎn)過(guò)程中使用了被亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)污染的物料（起始物料、中間體、溶劑、試劑、催化劑等）可能帶來(lái)亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的風(fēng)險。
使用回收的物料亦有引入亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的風(fēng)險。已發(fā)現的回收物料被亞硝胺污染的實(shí)例包括鄰二甲苯、氯化三丁基錫（用作疊氮化三丁基錫的來(lái)源）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）。
在同一生產(chǎn)線(xiàn)生產(chǎn)不同的品種，交叉污染也可能成為引入亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的潛在原因。
降解產(chǎn)生風(fēng)險
某些藥物本身會(huì )降解產(chǎn)生亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)，如雷尼替丁在高溫下會(huì )產(chǎn)生亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)。
3.亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)事件回顧
“纈沙坦事件”始于2018年6月15日，華海藥業(yè)在對其纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化評估的過(guò)程中，發(fā)現并檢定其中一未知雜質(zhì)為NDMA，隨后主動(dòng)向國家藥監局、歐洲藥品管理局、美國FDA等藥品監管機構報告。
隨后在2018年7月5日，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布召回公告稱(chēng)，正在審查含有纈沙坦活性物質(zhì)的藥物。這次審查，是因為華海藥業(yè)在提供給歐洲市場(chǎng)的部分纈沙坦制劑的原料藥中意外發(fā)現雜質(zhì)亞硝基二甲胺（NDMA）。
2018年7月29日，國家藥監局發(fā)布通知，介紹浙江華海藥業(yè)股份有限公司纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺（NDMA）雜質(zhì)有關(guān)情況，并要求有關(guān)藥企召回纈沙坦產(chǎn)品。
隨著(zhù)“纈沙坦事件”開(kāi)始發(fā)酵，華海藥業(yè)多次針對此事件發(fā)布公告，并稱(chēng)NDMA雜質(zhì)是使用公司現行注冊工藝正常生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的微量工藝雜質(zhì)，公司的工藝變更均經(jīng)過(guò)各國藥監部門(mén)批準，在符合法規標準的前提下合規生產(chǎn)。
2019年9月13日，FDA警示在雷尼替丁樣品中檢出NDMA。2020年4月1日，美國FDA在公告中要求，生產(chǎn)商從市場(chǎng)上立即撤回所有處方和OTC雷尼替丁藥品，原因在于FDA已確定有些雷尼替丁產(chǎn)品如果存貯在高于室溫的環(huán)境，其中的雜質(zhì)會(huì )隨存儲時(shí)間而增加，并且導致消費者暴露于不可接受的雜質(zhì)水平中。
2020年4月30日，歐洲藥品管理局EMA發(fā)布文件，EMA人藥委員會(huì )（CHMP）建議停用所有歐盟境內的雷尼替丁藥品，因為出現低水平的NDMA雜質(zhì)。
據不完全統計，目前諾華、GSK、賽諾菲、梯瓦、瑞迪博士等多家藥企已經(jīng)對雷尼替丁進(jìn)行召回。
